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Bisphosphonate und Orale Komplikationen - Interdisziplinäre Fortbildungsveranstaltung in der Zahnklinik Freiburg

In der Regel sollen zu viele Köche den Brei ja verderben, so besagt es zumindest ein Sprichwort. Auf die Fortbildungsveranstaltung, welche am dritten Septembersamstag im Großen Hörsaal der Zahnklinik Freiburg stattfand, trifft dieses Sprichwort jedoch keinesfalls zu.

Dr. Georg Bach/Freiburg im Breisgau

Im Gegenteil, das Symposium zum Thema Bisphosphonate stieß nicht nur auf außergewöhnliche Resonanz, sondern erwies sich bezüglich Wahl der Referenten und Güte der oralen Präsentationen als überaus erfolgreich. Dem „Hausherren, Prof. Dr. Dr. Schmelzeisen, Ordinarius für Zahn-, Mund- und Kieferchirurgie war es vorbehalten, ein Grußwort an die zahlreichen Teilnehmer der Fortbildungsveranstaltung zu richten, dem sich der Vorsitzende der Südbadischen Gesellschaft, Dr. Joachim Schwalber, ergänzend anschloss.
„Bisphosphonate ist eines der relevanten Themen für die Zahnärzteschaft“, so Dr. Norbert Struß, stellvertretender Vorsitzender der Bezirkszahnärztekammer Freiburg, der in seiner Eröffnungsrede betonte, wie erfreulich und gedeihlich sich die Zusammenarbeit zwischen Zahnklinik, Südbadischer Zahnärztegesellschaft und der Zahnärztekammer entwickele.
„Bisphosphonate werden seit mehreren Jahren erfolgreich in der Therapie und zur Prävention skelettaler Komplikationen von ossär-metastasierenden Tumoren und bei Osteoporose verwendet“, so Prof. Dr. Dr. Schmelzeisen in der Einführung in das Tagungsthema. Diesen überaus positiven Ergebnissen stehen jedoch seit der ersten Beschreibung von Bisphosphonat assoziierten Nekrosen auch Komplikationen entgegen, die in jüngster Zeit auch für Zahnmediziner von erhöhtem Interesse sind. Trotz einer Vielzahl wissenschaftlicher Berichte gibt es noch viele klinische Fragen, viele Kollegen sind verunsichert, so dass es den Gestaltern der Fortbildungsveranstaltung in der Zahnklinik Freiburg ein Anliegen war, diesem steigenden Informationsbedarf Rechnung zu tragen.

Pharmakologische Grundlagen
Prof. Dr. Hein/Freiburg im Breisgau erläuterte die pharmakologischen Grundlagen, die den Einsatz von Bisphosphonaten erst möglich machten und zu deren außergewöhnlicher Verbreitung führten. Zunächst auf die Funktion von Bishphosphonaten eingehend, konnte Hein ausführen, dass diese die Mineralisation hemmen und damit zur Limitation des Wachstums extraossärer Verknöcherungen dienen können. Bemerkenswert ist hierbei auch die Hemmung des Knochenabbaus; es wird die Aktivität der Osteoklasten herabgesetzt, ebenso wie deren Zahl und Adhäsionsfähigkeit. Somit, so Hein, können Bisphosphonate als „Statine“ für den Knochen bezeichnet werden. Auf die Applikationsformen von Bisphosphonaten eingehend, stellte der Freiburger Hochschullehrer die orale (1-2% im Blut, 1% im Knochen, bei einer Halbwertszeit von Monaten bis Jahren im Knochen) und die intravenöse Gabe (100% im Blut, 70% im Knochen) vor. Der abschließende Teil seiner Ausführungen betraf die Nebenwirkungen von Bisphosphonaten, die sich bei oraler Einnahme, die immer mit Wasser und nie im Liegen erfolgen sollte, durch eine ausgeprägte Ösophagitis und bei der intravenösen Gabe durch eine Akute-Phasen-Reaktion, eine Hypokalziämie, eine Hypomanesiämie, bisweilen ein aktues Nierenversagen und – besonders für die Zahnmediziner interessant – durch Osteonekrosen des Kiefers (seit sechs Jahren bekannt) auszeichnen.

Geschichte der Bisphosphonate
Aus Villingen-Schwennigen kommend, widmete Prof. Dr. Brugger seine Redezeit der Einführung der Bisphopshonate in die Tumortherapie und die der Osteoporose. Bisphosphonate werden industriell schon sehr lange verwendet. Sie sind Bestandteile von Weichmachern, Kosmetika, Waschmitteln und übrigens auch Zahnpasten. Die biologischen Eigenschaften der Bisphosphonate hingegen wurden erst 1968 entdeckt, ein erster diesbezüglicher Einsatz – ausgehend von den Ergebnissen der Grundlagenforschung von Dr. Fleisch – erfolgte Ende der 1960er Jahre. Rückblickend kann man drei Generationen von „medizinisch eingesetzten“ Bisphosphonaten definieren, die frühe (Etidronat), die zweite (Alendronat) und die aktuelle (Zolinodrat). Deren Anwendung erfolgt zur Prävention und zur Therapie der Osteoporose (Gabe früher einmal pro Tag, seit 2007 einmal jährlich) und in der Onkologie, wobei der antitumorale Effekt erstmals 2002 beschrieben wurde. In die Zukunft blickend setzte Prof. Brugger gerade in die antitumorale Wirkung von Bisphosphonaten große Hoffnungen, aber auch in die der adjuventen Therapie, wie aber auf die Erfordernis zur Entwicklung neuer Prinzipien zur Verhinderung von Knochenkomplikationen hin (RANK-Ligand stimulierte Osteoklastenaktivitär).

Indikationen und Therapieerfolge in der Behandlung maligner Tumoren
Die Behandlung bösartiger ossär-metastasierender Tumoren mit Bisphosphonaten war das Thema der Ausführungen von  Prof. Dr. Engelhart/Freiburg im Breisgau, der allerdings aufgrund einer unaufschiebbaren weiteren Verpflichtung nicht anwesend sein konnte. Ihn vertrat Dr. Martina Kleber, der es gelang, diesen schwierigen und für Zahnmediziner nicht geläufigen Themenkomplex umfassend und nachhaltig zu hinterleuchten. Ihr Resümee: „Bisphosphonate haben einen umfangreichen Einsatz bei osteolytischen Metastasen!“
Die Gabe von Bisphosphonaten hat sich bei zahlreichen tumorösen Erkrankungen bewährt, hier sprach die Freiburger Medizinerin zuerst das Maligne Myelom an, dessen asymptomatisches Frühstadium, die in fortgeschrittenen Stadien auftretenden Frakturen und Osteolyse, wo die Therapie in der Gabe von Bisphosphonaten/ Calcium und Vitamin D mit anschließender radiatio besteht. Aber auch das prämenopausale Mamma-Karzinom und die postmenopausale Osteoporose gehören zur den klassischen Indikationen für eine Therapie mit Bisphopshonaten. Nicht unerwähnt blieben in dem Referat von Dr. Kleber die als Nebenwirkungen auftretenden Kieferosteonekrosen, eine Chance zur Verminderung dieser sieht Kollegin Kleber in der Verminderung der Bisphosphonatfrequenz. Als Standardwerk empfahl sie abschließend „Das blaue Buch“, welches Anwendungsempfehlungen und Guidelines enthält.

Indikationen und Therapieerfolge in der Osteoporosebehandlung
„Osteoporose – das Massenphänomen“ - Dr. Hauschild/Freiburg im Breisgau konnte mit beeindruckenden Daten aufwarten: Allein in Deutschland sind 708 Millionen Menschen von diesem Krankheitsbild betroffen. Jede zweite Minute erleidet ein Osteoporosepatient eine Fraktur! Verblüffend in diesen Zusammenhang die Feststellung Hauschilds, dass zwar 90% der Osteoporose-Patienten Analgetika erhalten, jedoch nur 22% osteoporose-spezifische Medikamente. Durchaus düster die Prognose des Freiburger Mediziners, der eine signifikaten Zunahme von osteoporosebedingten Frakturen in den nächsten Jahren prophezeite und auf eine um sieben- bis zehnfach höhere Sterblichkeitsrate nach Wirbelkörper- und Schenkelhalsfraktur hinwies. Diese Zahlen haben – neben dem Leiden der Patienten – auch durchaus eine volkswirtschaftlich relevante Dimension, liegen die ostoporosebedingten Kosten bei immerhin 5,4 Milliarden Euro (der Löwenanteil von 62% für die Behandlung der Frakturen, allerdings nur 1,5% für die Prävention der Osteoporose). Als erforderliche Basisdiagnostik gab Hauschild neben einer osteoporosepezifischen Anamnese (Frakturrisiko/ Medikamente, die zu verringerter Knochendichte führen (Cortison!)) besonders auch bildgebende Verfahren zur Messung der Knochendichte mittels DXA (Goldstandard der Knochendichtemessung; Messungen erfolgen an Femur und Wirbelsäule) und die Anfertigung von Röntgenbildern der Brust- und Lendenwirbelsäule in zwei Ebenen, sowie die Auswertung eines „Basislabors“ an.
Zur Therapie der Ostoporose: Diese erfolgt allgemein (Koordination, Muskelkraft, Ernährung, Lebenstil) und spezifisch. Bei letzterem habe der Therapeut, so Hauschild, die „Qual der Wahl“ zwischen Antiresorptive (Bisphosphonaten), selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren, antiresorptiv und osteanabil wirkenden Medikamenten. Eindringlich wies der Referent darauf hin, dass bei Gabe von Zolendronsäure das Frakturrisiko um 25 bis 41% gesenkt werde.

Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen, Inzidenz, Diagnostik und Therapie
Zahnmediziner sind in den seltensten Fällen in die Therapie mit Bisphosphonaten involviert, wohl aber in die hiervon ausgehenden Komplikation. So stellte Dr. Voss zahlreiche Fallbeispiele vor und gab Therapieempfehlungen. Ausgehend vom klinischen Bild (nicht heilende Wunden, freiliegender Knochen, Fisteln, entstehend durch Druckstellen (1/3) und zu 2/3 assoziiert nach einen zahnärztlich-(chirurgischen) Eingriff, konnte Voss auf die radiologischen Manifestationen der bisphopshonatbedingten Kiefernekrosen eingehen, die sich durch Sequester und Ummauerung des Unterkiefernervkanals auszeichnen. Gerade im Knochen, so Voss, sind erhebliche Umbauraten, bedingt durch die hohe Konzentration der Bisphosphonate im Kieferknochen, zu verzeichnen. Als Risikofaktoren gab der in Freiburg tätige Kieferchirurg u.a. dentogene Infektionen, Weichteil-Knochen-Wunden, zahnärztliche Eingriffe, Rauchen und schlechte Mundhygiene, aber auch die Dosis- und Therapiedauer an.
Noch nicht endgültig geklärt ist die Frage der Therapie: Gibt der amerikanische Kieferchirurgenverband einen Mix aus Schmerzmittelgabe, Applikation von Chlorhexidindigluconat und Debridement an, so hat an der Universitätsklinik Freiburg ein Wandel in der Therapie mit der Wahl einer möglichst frühen Intervention stattgefunden: Ein schonendes und vollständiges Entfernen des veränderten Knochens mit Entfernung von Knochenkanten und anschließendem spannungsfreien, mehrschichtigen Wundverschluss in Narkose ist nun Methode der Wahl. Eine Begleittherapie besteht aus Antibiotikagabe (Penicillin und Clont) und postoperativer Ernährung durch eine Magensonde. Wird bei der Extraktion eines nicht erhaltungswürdigen Zahnes festgestellt, dass die Alveole des entfernten Zahnes bereits nekrotische Anteile aufweist, so ist es geboten den infizierten Knochen im Rahmen der chirurgischen Intervention zu entfernen. Eine introperative Blutung ist gegebenenfalls zu provozieren, Kollege Voss empfahl ggf. die Verwendung eines Luer.

Risikoevaluation, Prävention und Implantate
Prof. Dr. Grötz konnte den Teilnehmern wertvolle Hinweise im Umgang mit Bisphosphonat-assoziierten Komplikationen geben. Auch Prof. Grötz war es ein Anliegen darzustellen, warum gerade Zahnmediziner mit den Nebenwirkungen der sonst doch so segensreich wirkenden Bisphopshonate konfrontiert sind. Er sieht Gründe für das vermehrte Auftreten von Kiefernekrosen nach Bisphosphonatgabe in der hohen Keimkolonisation, der Abheilung von Weichteil-Knochen-Wunden als Sekundärheilung und in der hohen Zahl unerkannter, z.B. durch einen Decubitus verursachten Knochen-Weichteil-Wunden. Treten Komplikationen einer Knochen-Weichteil-Wunde nach vorausgegangener Bisphosphonatgabe auf, so zeichnen sich diese im klinischen Bild durch länger als acht  Wochen freiliegenden Kieferknochen und absolutes Fehlen irgendwelcher Zeichen einer Sekundärheilung aus. Seine Therapieempfehlungen schlossen sich weitestgehend denen an, die vorher Kollege Voss als „Freiburger-Schema“ dargestellt hatte: Schonende, möglichst vollständige Nekroseentfernung, eine speicheldichte, „sichere“ plastische Deckung bei möglichst hoher mechanischer Schonung des OP-Gebiets. Er empfiehlt zudem die Verweisung betroffener Patienten an einen Mund-/ Kiefer-, oder Oralchirurgen.
Als möglichen Ausweg zur weitestgehenden Vermeidung bisphopshonat-assoziierter Kiefernekrosen empfiehlt Prof. Grötz ein „peritherapeutisches Betreuungskonzept“, beginnend mit einer intensiven zahnmedizinischen Prophylaxe vor Bisphosphonat-Therapie, einer flankierend zur BP-Gabe erfolgenden Prävention, die auch nach deren Absetzen weitergeführt werden sollte und – bei Auftreten von Komplikationen – die erwähnten chirurgischen Maßnahmen. Er verwies weiterhin auf die Stellungnahme der DGZMK und auf die hohe Wertigkeit einer intensiven Risiko-Aufklärung der Patienten vor Einleitung einer Bisphosphonat-Therapie, die Erstellung eines inidividuellen Risikoprofils. Dieses sollte auch die Motivation des Patienten (Mundhygiene, auch Instruktion) beinhalten, ebenso wie eine einfühlsame Beratung. Ungemein wichtig ist eine umfassende Sanierung vor Beginn der medikamentösen Therapie. Die Sanierung sollte neben der Entfernung nicht erhaltungswürdiger Zähne, der Sanierung weiterer klinischer Befunde und Sanierung versteckter, enossaler Entzündungsherde auch unbedingt eine Überprüfung des Zustandes tegumental getragenen Zahnersatzes beinhalten. Ein engmaschiges Recall, so Grötz, ist obligatorisch durchzuführen. Ein abschließender Themenbereich des Wiesbadener Referenten betraf die Früherkennung von bisphopshonat-assoziierten Kiefernekrosen. Die Früherkennung besteht aus der Suche nach spontanen Mukosaeffekten, der Wahrnehmung eines foetor ex ore und der Abklärung eines eventuell vorhandenen Vincent-Syndroms. Bei Hochrisikopatienten, die eine intravenöse Bisphosphonat-Gabe erhalten, sollte ferner auf Implantate verzichtet werden, eine weitere Kontraindikation für künstliche Zahnpfeiler stellt eine nicht ausgeheilte Kiefernekrose dar.
   
Diskussion
Zum Ende der Veranstaltung stellten sich die renommierten Referenten den Fragen des Auditoriums. Auch hier wurde die „take-home-message“ dieses Symposiums mehrfach wiederholt: „Prävention ist extrem wichtig, ebenso eine bereits im Vorfeld erfolgende, zukünftig bessere Zusammenarbeit zwischen Bisphosphonat verschreibenden Ärzten und Zahnärzten!“